二甲双胍又来了！这一次可能没那么神
在众多降糖药物中，二甲双胍历经50多年的考验，可谓是降糖药中二代“明星”， 是治疗“2型糖尿病”的首选以及全程药物，也是联合治疗2型糖尿病的首选药物。不仅如此，在美国FDA批准其于1994年上市之后，渐臻佳境，每隔一段时间就会有新作用被研究人员发现。目前二甲双胍被发现的功效超过二十种，除降血糖外还有抗癌、抗衰老、减肥、促进毛发生长、协助戒烟、心血管保护、逆转肺纤维化等等。在中国，二甲双胍2018年整体用药规模超50亿元，是不折不扣的医药大品种。
然而近日在Nature Metabolism在线杂志发表的一篇论文 Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity in aged Caenorhabditis elegans,发现在线虫和人类原代细胞中，当在其寿命晚期提供二甲双胍时，二甲双胍会缩短寿命，这与二甲双胍在年轻生物体中的积极作用相反。
为了进一步拓展二甲双胍的疗效，当前临床试验正在探究二甲双胍在无糖尿病的健康个体中延长生命的作用。但是，尚未研究非糖尿病人群对二甲双胍的代谢反应。在文章中，研究人员在线虫和人类原代细胞中显示，当在生命晚期使用二甲双胍时，会与其在年轻生物中的积极作用相反，缩短寿命。我们发现二甲双胍加剧了与衰老相关的线粒体功能障碍，导致呼吸衰竭。二甲双胍会诱导年龄相关的糖酵解失败和激活饮食限制类似的脂肪动员的失败，进而导致二甲双胍治疗的衰老线虫和晚期人类细胞中致命的ATP衰竭。二甲双胍的毒性在具有胰岛素受体信号传导中断的蠕虫中得到缓解，这些蠕虫在衰老时显示出增强的对线粒体变形的适应力。总之，我们的数据表明，二甲双胍可在晚年引起保守的代谢途径的有害变化，而这个事实可能让二甲双胍是否可以让无糖尿病的老人收益，打上大大的问号。
（图片来自：Nature Metabolism）
作者的研究表明，晚年开始二甲双胍的治疗会引起一系列代谢衰竭，最终导致致命的ATP耗尽和细胞死亡。与衰老相关的线粒体功能障碍和线粒体体积减少是二甲双胍毒性的主要诱因。相应地，通过抑制线粒体自噬来稳定线粒体含量可以保护衰老的线粒体免受二甲双胍的不耐受。研究同时发现在衰老的动物模型和细胞的线粒体中也存在相似的保护机制。通过遗传操作，直接ATP补充或体内雷帕霉素共处理，稳定了老年动物和细胞中ATP含量，从而赋予了类似的保护作用。二甲双胍对呼吸作用的不良影响会因为衰老的线粒体缺乏糖酵解的适应性上调和脂质代谢障碍而加剧。除了丧失代谢可塑性外，老年动物还表现出二甲双胍诱导的长寿保证途径受损，这种损伤导致二甲双胍对机体的生存益处全面逆转。
同时作者要观察到，二甲双胍的毒性会被类似糖尿病的DAF-16/FOXO引起的胰岛素受体突变而延缓。线虫和人类之间，胰岛素信号传导与FOXO转录因子活性之间呈负相关，并且在糖尿病小鼠中检测到增强的FOXO活性。尽管尚不完全了解糖尿病中FOXO活性升高的后果，但FOXO诱导的基因表达程序在不同物种之间具有可比性。研究人员认为很有可能是FOXO保护了糖尿病患者免受二甲双胍的后期毒性作用，这与其在线虫中的作用类似。后期需要在哺乳动物和人类中进行进一步的研究，以确定抵抗胰岛素的个体是否确实不太容易受到二甲双胍毒性的影响。
（图片来自：Nature Metabolism）
总的来说，二甲双胍在特定年龄段的代谢作用可能会限制其在未患糖尿病的老年人身上的治疗益处。实际上，最近已经有一些研究和报道在讲述在小鼠和人类体内会出现与二甲双胍的益处逆转有关的观察结果，以及二甲双胍暴露对哺乳动物的适应，运动和认知能力的负面影响。而本文的研究聚焦到了作用的详细分子机理。
通过这项研究，研究人员提醒大家，为了延长寿命而盲目服用二甲双胍是不可取的，显然需要更多的研究来确定向未患有糖尿病的人提供二甲双胍的可行性。
参考文献：
Espada, L., Dakhovnik, A., Chaudhari, P. etal. Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity inaged Caenorhabditis elegans. Nat Metab (2020).https://doi.org/10.1038/s42255-020-00307-1
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